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西安交通大学破解碳酸酯高效利用难题,化学化

来源:http://www.logblo.com 作者:金沙棋牌 时间:2019-09-11 04:22

1,3-共轭二烯的选择性氢芳基化是一种简单、高效的合成烯丙基取代芳烃的方法,在合成化学上具有重大意义。目前,该类烯烃的氢芳基化反应往往通过渡金属催化芳烃的C-H键活化机制或金属路易斯酸催化的芳烃的傅-克烷基化机理发生。然而,这些体系通常需要较高的反应温度,并且其中涉及的碱性官能团在反应过程中往往存在兼容性的问题。因此,发展温和、高效的催化策略实现1,3-二烯的选择性氢芳基化是一个重要课题。

碳酸酯可由环氧乙烷与二氧化碳反应生成,碳酸酯的高效利用能促进作为潜在石油碳源替代品之一的二氧化碳的化学转化,具有重要的战略意义。近日,《中国科学报》记者采访西安交通大学前沿科学技术研究院教授郭武生时了解到,他以碳酸酯及其衍生物为原料,实现了系列具有挑战性的药物分子及中间体的高效合成,拓展了碳酸酯及衍生物的化学应用,推进了多取代烯烃的立体选择性合成及烯丙基化学的发展。

碳酸酯可由环氧乙烷与二氧化碳反应生成,碳酸酯的高效利用能促进作为潜在石油碳源替代品之一的二氧化碳的化学转化,具有重要的战略意义。近日,《中国科学报》记者采访西安交通大学前沿科学技术研究院教授郭武生时了解到,他以碳酸酯及其衍生物为原料,实现了系列具有挑战性的药物分子及中间体的高效合成,拓展了碳酸酯及衍生物的化学应用,推进了多取代烯烃的立体选择性合成及烯丙基化学的发展。

腈类化合物是一类非常重要的有机合成中间体,广泛存在于医药、农药、除草剂、杀虫剂、染料、香料以及天然产物中。有机腈类化合物可以进行多种化学转换反应,如可以转化为羧酸、醛、酮、酯、酰胺、胺、四唑以及其它氮杂环化合物等。因此有机腈类化合物的合成引起了人们广泛关注和浓厚的研究兴趣。过渡金属催化的炔烃的氢-氰化反应被认为是合成烯基氰类化合物最直接有效和原子经济性的方法之一。然而该类反应仍然存在较大的局限性和不足之处,如主要局限于使用剧毒且易挥发的氢氰酸作为氰源,在实验室及工业生产中极具危险性;催化剂易被氰负离子毒化失活,反应效率往往不高;反应的底物普适性和区域选择性也不是很好等。因此发展新的催化体系,实现过渡金属催化炔烃的更加高效、安全、温和的氢-氰化反应,无论是在实验室合成还是工业应用中都将具有重大的实践意义和应用前景。

最近,我校化学化工学院黎书华课题组基于量子化学计算结合实验研究发展了一种新的氢芳基化方法,利用有机硼路易斯酸和苯酚类衍生物实现1,3-共轭二烯的选择性氢芳基化反应。相关成果发表在德国应用化学杂志(Angew. Chem. Int. Ed, 2018, DOI: 10.1002/anie.201811729)。

烯丙胺是合成化学及药物化学中非常重要的基本单元。烯丙基亲核取代是合成烯丙胺最常用的方法。郭武生告诉记者,如何利用烯丙基化学高效构建重要的药物中间体手性a-双取代烯丙胺,具有巨大挑战。同时,对于钯催化的烯丙基亲核取代反应,胺更易进攻位阻较小的烯丙基钯端位碳生成线状产物,如何引导胺进攻位阻较大的烯丙基钯间位碳是合成手性a-双取代烯丙胺支状产物的关键。

金沙棋牌,烯丙胺是合成化学及药物化学中非常重要的基本单元。烯丙基亲核取代是合成烯丙胺最常用的方法。郭武生告诉记者,如何利用烯丙基化学高效构建重要的药物中间体手性a-双取代烯丙胺,具有巨大挑战。同时,对于钯催化的烯丙基亲核取代反应,胺更易进攻位阻较小的烯丙基钯端位碳生成线状产物,如何引导胺进攻位阻较大的烯丙基钯间位碳是合成手性a-双取代烯丙胺支状产物的关键。

中国科学院上海有机化学研究所金属有机化学国家重点实验室刘元红课题组近年来致力于镍催化的氰基化反应研究,实现了镍催化的氯代芳烃/杂芳烃同毒性相对较低的氰化锌在温和条件下的高效氰基化反应(Org. Lett. 2017, 19, 2118)。随后他们又进一步拓展了研究范围,相继实现了苯酚衍生物和烷基卤代烃的高效氰基化反应(J. Org. Chem. 2018, 83, 14036; Org. Lett. 2018, DOI: 10.1021/acs. orglett. 8b03539)。最近,他们又利用巧妙的设计思路,将氰化锌和绿色环保的水应用于炔烃的氢-氰化反应中,成功地实现了末端炔烃在温和条件下的高区域选择性的氢-氰化反应(J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 7385)。该反应具有良好的底物普适性和官能团兼容性,芳基末端炔和非活化的烷基末端炔在该反应条件下均可发生反应,卤素、羟基、氨基、烯基以及内炔烃等均可很好兼容。另外,该反应也可应用于复杂药物分子如布克力嗪衍生物和炔孕酮等的后期官能团化修饰。需要指出的是,在该反应体系中氰化锌提供了“氰”源,绿色环保的水则提供了“氢”源,避免了使用剧毒易挥发的氢氰酸,具有操作简单、安全高效等特征,为烯基氰类化合物的实验室合成和工业生产提供了重要的应用前景。此外,机理研究也进一步表明产物烯基氰上的氢来源于水,反应主要是以顺式氢-氰化的方式进行。这种新颖的反应模式将为镍催化炔烃以及烯烃等不饱和化合物的氢-官能团化反应提供新的研究思路。该文第一作者是上海有机所博士研究生张兴杰。

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于是,郭武生带领团队分别以环状、线状碳酸酯为原料,利用氢键诱导等策略,成功实现a-双取代烯丙胺的不对称合成;苯酚也适用于该体系合成手性烯丙基芳香醚。烯丙基芳香胺的研究在发表当月入选JACS。美国科学院院士、日本化学会主席HisashiYamamoto连续两次将该系列工作作为近期研究亮点加以介绍,认为合成a-双取代烯丙胺是“相当具有挑战的”,并指出郭武生用“非常简单的新方法”实现了a-双取代烯丙胺的合成。

于是,郭武生带领团队分别以环状、线状碳酸酯为原料,利用氢键诱导等策略,成功实现a-双取代烯丙胺的不对称合成;苯酚也适用于该体系合成手性烯丙基芳香醚。烯丙基芳香胺的研究在发表当月入选JACS。美国科学院院士、日本化学会主席Hisashi Yamamoto连续两次将该系列工作作为近期研究亮点加以介绍,认为合成a-双取代烯丙胺是“相当具有挑战的”,并指出郭武生用“非常简单的新方法”实现了a-双取代烯丙胺的合成。

上述研究得到国家自然科学基金委、科技部、中科院战略性先导科技专项、上海市科委以及上海有机所的资助。

图1. B3催化的1,3-共轭二烯与苯酚的选择性氢芳基化反应

多取代烯烃片段是另一种广泛存在于天然产物及药物分子中的基本单元。如何构建立体构型单一,实现立体选择性合成多取代烯烃是该类研究的关键科学难题。作为烯烃的一类,烯丙醇是合成甘油、丁二醇、增塑剂和工程塑料的重要化工原料。研究多取代烯丙醇新骨架的立体选择性合成,不仅能促进其在工业生产中的新应用,同时也为多取代烯烃的立体可控合成提供借鉴意义。

多取代烯烃片段是另一种广泛存在于天然产物及药物分子中的基本单元。如何构建立体构型单一,实现立体选择性合成多取代烯烃是该类研究的关键科学难题。作为烯烃的一类,烯丙醇是合成甘油、丁二醇、增塑剂和工程塑料的重要化工原料。研究多取代烯丙醇新骨架的立体选择性合成,不仅能促进其在工业生产中的新应用,同时也为多取代烯烃的立体可控合成提供借鉴意义。

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该工作中,理论计算发现B3与苯酚缔合形成的路易斯酸碱复合物I能够显著增强苯酚的酚羟基酸性,可将1,3-共轭二烯质子化,进而发生亲电烷基化反应并生成相应的氢芳基化产物4aa 。与其它竞争反应通道(如共轭二烯的二聚、产物的分子内环化等)相比,选择性生成1,2-氢芳基化产物是动力学有利的。后续实验条件的优化,以及同位素标记等实控制实验验证实了理论计算提出的机理。进一步的底物研究表明,以B3为催化剂,可以很方便地实现一系列1,3-共轭二烯和苯酚的氢芳基化反应。该方法也能实现克级规模的合成,得到的产物‒烯丙基苯酚类衍生物可进一步发生分子内环合反应,生成苯并四氢吡喃或苯并呋喃等衍生物。此外,作者还将该方法被成功地应用于复杂药物相关分子的结构修饰。

郭武生以烯丙基环状碳酸酯为原料,利用催化脱羧形成六元环钯中间体的策略,抑制了立体异构体副产物的形成,实现了立体选择性合成多取代烯丙醇或胺。该研究被选为JACS封面重点报道,评价认为,该类反应是全合成的精巧工具,该体系适用于包括水在内的不同亲核试剂,在立体选择性合成多取代烯丙醇方面具有极强的普适性,将推动立体选择性合成多取代烯烃的发展。

郭武生以烯丙基环状碳酸酯为原料,利用催化脱羧形成六元环钯中间体的策略,抑制了立体异构体副产物的形成,实现了立体选择性合成多取代烯丙醇或胺。该研究被选为JACS封面重点报道,评价认为,该类反应是全合成的精巧工具,该体系适用于包括水在内的不同亲核试剂,在立体选择性合成多取代烯丙醇方面具有极强的普适性,将推动立体选择性合成多取代烯烃的发展。

图:镍催化末端炔烃的马氏氢-氰化反应

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同时,郭武生还观察到,胺基甲酸酯类化合物在农药和医药领域有着十分重要的应用,也可作为合成聚氨酯的单体,合成聚氨酯2017年全球产量达1800万吨。环状碳酸酯胺化是合成胺基甲酸酯的最佳途径且无废弃物生成。然而,芳香胺的亲核性较差,如何实现环状碳酸酯的芳香胺化开环生成胺基甲酸酯是尚未解决的关键科学难题。通过研究,郭武生相继合成了手性g-双取代氨基酸、顺式和反式胺基甲酸酯及其衍生物,并合成了治疗T细胞淋巴瘤药物Vorinostat、肌肉松弛剂Carisoprodol、癫痫治疗药物Felbatol衍生物等药物分子。

同时,郭武生还观察到,胺基甲酸酯类化合物在农药和医药领域有着十分重要的应用,也可作为合成聚氨酯的单体,合成聚氨酯2017年全球产量达1800万吨。环状碳酸酯胺化是合成胺基甲酸酯的最佳途径且无废弃物生成。然而,芳香胺的亲核性较差,如何实现环状碳酸酯的芳香胺化开环生成胺基甲酸酯是尚未解决的关键科学难题。通过研究,郭武生相继合成了手性g-双取代氨基酸、顺式和反式胺基甲酸酯及其衍生物,并合成了治疗T细胞淋巴瘤药物Vorinostat、肌肉松弛剂Carisoprodol、癫痫治疗药物Felbatol衍生物等药物分子。

图2. 假设的B3催化的1,3-共轭二烯与苯酚的选择性氢芳基化反应机制

《中国科学报》(2018-09-25第8版科创)

化学化工学院黎书华教授为该工作的通讯作者,化学化工学院王国强博士和博士生高留洲为该文章共同第一作者,程旭教授参与了论文的指导工作。该研究工作得到了国家自然科学基金等项目的资助。

(化学化工学院 科学技术处)

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